DSPE-PEG-Biotin介導(dǎo)的靶向PLGA納米粒子構(gòu)建及其性能研究

鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022354916413419

作者：玉帶，韓星，涪陵 歌，岳陽，秋之 夏，小雨 路，七 柳，雙俠 人 ，西京 陳，寧麗

介紹：

目前，化療仍是臨床癌癥*的首選策略之一。然而，化療藥物可同時靶向正常細(xì)胞和*細(xì)胞，且毒性高且遞送方式非特異性，限制了其劑量和使用，警告其在臨床**中的應(yīng)用應(yīng)謹(jǐn)慎。在過去的二十年中，納米技術(shù)得到了迅速發(fā)展，許多納米顆粒 (NP) *產(chǎn)品已獲批用于臨床。納米載體，包括脂質(zhì)體和聚合物 NP，因其低毒性，是一種很有前景的臨床靶向癌癥藥物遞送載體。它可以延長藥物循環(huán)時間，并通過增強(qiáng)滲透和滯留效應(yīng)被動靶向*部位，并通過在其表面結(jié)合分子探針, 并被特定細(xì)胞膜受體或蛋白質(zhì)識別，主動靶向*部位。

脂質(zhì)體和聚合物納米粒子是納米載體的兩大類。多種脂質(zhì)體*癌藥物已在臨床實(shí)踐中推出，例如 Doxil?（脂質(zhì)體阿霉素）和 Daunoxome?（脂質(zhì)體柔紅霉素），因?yàn)樗鼈兙哂懈咝О庥H水性藥物、保護(hù)包封藥物免受外界條件影響、增強(qiáng)生物相容性、緩釋藥物以及易于利用磷脂中豐富的氨基進(jìn)行表面改性等優(yōu)點(diǎn)。9然而，脂質(zhì)體的缺點(diǎn)也很明顯，例如儲存不穩(wěn)定和制造工藝復(fù)雜，這些限制了它的廣泛應(yīng)用。令人鼓舞的是，聚合物納米粒子因其能夠更高效地包封水不溶性藥物、儲存更穩(wěn)定且更易于制造而受到越來越多的關(guān)注。此外，可以通過選擇親水基團(tuán)和疏水基團(tuán)比例合適的生物降解材料來控制藥物釋放速率。而聚合物納米顆粒即使與親水配體（例如聚乙二醇 (PEG)）結(jié)合，其循環(huán)時間也僅與脂質(zhì)體相當(dāng)。

取長補(bǔ)短，將脂質(zhì)體和聚合物納米顆粒的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來，消除兩種納米載體的缺點(diǎn)，是一種有趣的策略。最近，各種研究已經(jīng)證明了這種結(jié)合的可能性。這種組合的脂質(zhì)體-聚合物納米顆粒表現(xiàn)出更高的包封率、增強(qiáng)的穩(wěn)定性、易于表面改性和持續(xù)的藥物釋放。此外，外層（磷脂）中豐富的活性配體也使主動靶向配體的連接更加簡單。主動靶向是一種廣泛接受的藥物運(yùn)輸策略，靶向配體可以直接與癌細(xì)胞表面的受體相互作用，從而增強(qiáng)*癌能力。重要的是，由于它可以一步生產(chǎn)，因此在未來的工業(yè)化中顯示出巨大的潛力。

阿霉素 (DOX) 是一線*癌藥物，具有廣譜**作用，在*肝*、乳腺*、骨肉瘤、卡波西肉瘤、前列腺癌、急性髓細(xì)胞白血病和淋巴細(xì)胞白血病等方面表現(xiàn)出*的療效。然而，DOX 的毒性，尤其是心臟毒性，嚴(yán)重限制了其臨床*。人們進(jìn)行了大量嘗試以克服其嚴(yán)重的心臟毒性，但由于毒性的降低通常伴隨著**效力的降低，因此并不總是能取得令人滿意的成果。

綜合考慮納米顆粒和脂質(zhì)體各自的優(yōu)點(diǎn)，我們設(shè)計了一種多層納米顆粒，以增強(qiáng)阿霉素（DOX）的*癌能力并降低其毒性。該納米顆粒由四種不同的功能生物材料組成：聚-（D,L-丙交酯-共-乙交酯）（PLGA）、大豆磷脂酰膽堿（卵磷脂）、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-羧基-（聚乙二醇）-2000（DSPE-PEG-COOH）和1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-（生物素[聚乙二醇]-2000）（DSPE-PEG-生物素）。具體而言，選擇PLGA作為疏水核心，因?yàn)樗哂锌缮锝到夂蜕锵嗳菪裕⑶揖哂邪獯罅渴杷运幬锏牧己媚芰Γㄒ驯幻绹称匪幤繁O(jiān)督管理局[FDA]批準(zhǔn)為納米材料）；選擇卵磷脂作為PLGA核心周圍的單分子層，以增強(qiáng)PLGA NP的包封能力和生物相容性；DSPE-PEG-COOH可以插入卵磷脂單分子層中形成PEG殼，然后通過產(chǎn)生空間位阻和靜電排斥來增強(qiáng)PLGA NP的穩(wěn)定性，并延長PLGA NP在體內(nèi)的循環(huán)時間； DSPE-PEG-生物素是一種新型靶向配體，由于生物素的存在，它既可以主動靶向*細(xì)胞（因?yàn)樯锼厥且环N小分子量的配體，已知它可以靶向*細(xì)胞上的鈉依賴性多種維生素轉(zhuǎn)運(yùn)體 (SMVT)），又可以延長其在循環(huán)系統(tǒng)中的持續(xù)時間，因?yàn)?PEG 鏈的存在可以降低免疫系統(tǒng)的識別能力。20有報道稱，SMVT 轉(zhuǎn)運(yùn)體在包括 HepG2 細(xì)胞在內(nèi)的許多*細(xì)胞中過度表達(dá)。因此，本研究中的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)是在 HepG2 細(xì)胞上進(jìn)行的。

本文設(shè)計了一種PLGA-卵磷脂-PEG-生物素納米粒子，用于包覆阿霉素（DOX）并靶向*部位。研究了該納米粒子的理化性質(zhì)和體外釋放行為。通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞毒性藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了該納米粒子的**活性并評估了其心臟毒性。此外，通過體外細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該納米粒子的靶向性。

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