間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）已成為腎臟疾病的潛在**物，膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）已被證明可促進(jìn)MSCs改善腎損傷的**作用。近日，來(lái)自徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科孫東課題組的研究人員在Theranostics雜志上發(fā)表文章，揭示了GDNF修飾的人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體通過(guò)激活SIRT1 / eNOS信號(hào)通路，改善了腎小管間質(zhì)纖維化的腎小管周?chē)拿?xì)血管丟失。該研究展示了外泌體途徑促進(jìn)腎臟微血管損傷中血管生成的新理論。        

慢性進(jìn)行性腎纖維化導(dǎo)致許多慢性腎病患者的終末期腎功能衰竭，影響著**數(shù)十億人。進(jìn)行性腎小管間質(zhì)纖維化是導(dǎo)致慢性腎功能衰竭的常見(jiàn)途徑。在動(dòng)物模型和患者中，所有的腎臟疾病均與腎小管周?chē)?xì)血管（PTC）丟失有關(guān)。因此，PTC減少并導(dǎo)致慢性腎組織缺氧的腎微血管損傷是腎纖維化的**特征。在此背景下，確定延緩腎纖維化的新靶點(diǎn)、幫助穩(wěn)定PTCs、清除凋亡細(xì)胞和促進(jìn)毛細(xì)血管再生非常重要。 

從包括腎、脂肪組織和臍帶在內(nèi)的各種來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是具有強(qiáng)大自我更新功能、再生功能、促血管生成功能和免疫調(diào)節(jié)特性，這些多分化潛能的多能細(xì)胞可以作為腎臟再生**的理想候選細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)此前發(fā)現(xiàn)，人羊水來(lái)源的干細(xì)胞能夠在單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）后歸巢于PTCs，并通過(guò)增加腎臟微血管密度來(lái)減輕腎間質(zhì)纖維化。膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）是一種保護(hù)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的**神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。GDNF預(yù)處理后，能夠增強(qiáng)人羊水來(lái)源的干細(xì)胞再生潛力。此外，GDNF工程化的人羊水衍生干細(xì)胞在腎臟損傷中起保護(hù)作用。但是，對(duì)該過(guò)程的詳細(xì)機(jī)制目前了解甚少。 

對(duì)MSC促進(jìn)新血管生成的分子機(jī)制的分析表明，分泌的因子（如外泌體）是與局部和遠(yuǎn)處組織通信的關(guān)鍵參與者。MSC是外泌體的生產(chǎn)者，外泌體是內(nèi)體來(lái)源的30-100 nm大小的小膜狀顆粒，其攜帶mRNA、microRNA和蛋白質(zhì)，并通過(guò)轉(zhuǎn)移內(nèi)源性分子并調(diào)節(jié)受損細(xì)胞的凋亡、炎癥、纖維化和血管生成而發(fā)揮保護(hù)作用。實(shí)際上，在急性腎衰竭的實(shí)驗(yàn)嚙齒動(dòng)物模型中，已經(jīng)證明了源自MSC的外泌體的遞送通過(guò)mRNA依賴性機(jī)制恢復(fù)了腎臟的結(jié)構(gòu)和功能。MSC來(lái)源的外泌體可通過(guò)改善UUO腎臟中的PTC密度來(lái)防止腎臟損傷。然而， GDNF是否介導(dǎo)MSC來(lái)源的外泌體的旁分泌作用來(lái)保護(hù)腎臟免受UUO損傷，此前還不清楚。 

Sirtuin 1（SIRT1）是NAD +依賴性去乙酰化酶，通過(guò)**細(xì)胞凋亡、炎癥和纖維化發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。在腎臟中，SIRT1可能**腎細(xì)胞凋亡、炎癥和纖維化，有助于維持腎臟的穩(wěn)態(tài)。血管生成是SIRT1和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）之間相互作用調(diào)節(jié)的功能之一。但是，尚不清楚血管生成調(diào)節(jié)因子SIRT1是否在CKD的發(fā)生中起作用。同樣，與源自GDNF修飾的人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體（GDNF-AMSC-exo）相關(guān)的腎臟保護(hù)作用的潛在機(jī)制仍有待確定。 

在本研究中，研究人員從表達(dá)GFP的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（GFP-AMSCs）和GDNF修飾的人脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（GDNF-AMSCs）中分離出外泌體（分別為GFP-AMSC-exos和GDNF-AMSC-exos）。結(jié)果顯示，PKH67綠色熒光標(biāo)記的外泌體在UUO腎臟中可見(jiàn)，并與CD81共定位。GDNF-AMSC-exos**降低了UUO小鼠的PTC稀疏性和腎纖維化評(píng)分。體外研究表明，GDNF-AMSC-exos通過(guò)刺激遷移和血管生成并賦予細(xì)胞凋亡抗性，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。機(jī)制上，GDNF-AMSC-exos增強(qiáng)了SIRT1信號(hào)傳導(dǎo)，并伴隨著p-eNOS水平的提高。研究人員還通過(guò)免疫沉淀證實(shí)了HUVEC中SIRT1-eNOS的相互作用。此外，體內(nèi)PTC數(shù)與SIRT1表達(dá)水平呈現(xiàn)相關(guān)性。這項(xiàng)研究揭示了外泌體改善腎纖維化的機(jī)制，即GDNF-AMSC-exos可能通過(guò)激活SIRT1 / eNOS信號(hào)通路來(lái)激活存活的PTC中的血管生成程序。

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