阿侖膦酸鈉（ALN）脂質體的構建、性能與骨靶向藥物遞送研究進展

摘要

阿侖膦酸鈉（Alendronate sodium, ALN）是一種高親骨性的雙膦酸鹽類藥物，常用于治療骨質疏松和骨轉移瘤。然而，ALN因其高親水性與胃腸道副作用，口服生物利用度極低。脂質體作為一種經典的納米載藥系統，能顯著提高ALN在體內的穩定性、靶向性與緩釋能力。本文綜述了ALN脂質體的構建策略、制備工藝、表征方法及其在骨組織靶向藥物遞送中的關鍵應用，旨在推動該類靶向納米藥物的臨床轉化。

一、阿侖膦酸鈉脂質體的構建原理與策略設計

1.1 ALN的理化性質與載藥挑戰

• 分子量：249.1 Da；

• 結構特征：含兩個磷酸基團，極強親水性，pKa1 ~1.5，pKa2 ~2.9；

• 問題點：

• 難以跨膜運輸；

• 易被腎臟迅速排泄；

• 高劑量時造成胃腸刺激和食管炎。

1.2 脂質體優勢與ALN的適配性

• 磷脂雙層可包封親水小分子藥物；

• PEG修飾脂質體延長體內循環時間；

• ALN獨特的骨礦親和性使其也常作為“骨靶向配體”修飾脂質體表面。

ALN脂質體既可作為載體負載ALN，也可作為表面功能化骨靶向修飾，前者為本研究重點。

二、ALN脂質體的制備方法與機制圖示

2.1 制備方法

2.1.1 薄膜水化法（常規方式）

1. 將磷脂（如DSPC）、膽固醇、DSPE-PEG等在氯仿/甲醇中混勻；

2. 蒸發形成脂膜；

3. 用含ALN的水溶液水化，形成多層脂質體；

4. 通過超聲或擠出形成均一的小尺寸脂質體。

2.1.2 pH梯度法（增強包封率）

利用內外相pH差異，促進ALN逆濃度梯度進入脂質體腔體，增強包載效率。

圖1：ALN脂質體制備及遞送機制示意圖

plaintext復制編輯                      [磷脂 + 膽固醇 + DSPE-PEG]
                                 ↓
                            脂膜形成
                                 ↓ 水化（含ALN）
                        -----------------------
                        |     多層脂質體       |
                        -----------------------
                                 ↓
                       超聲/擠出形成均一顆粒
                                 ↓
                ▼ 脂質體注射進體內 ▼
        ------------------------------------------
        |   PEG延長循環時間                       |
        |   ALN載于脂質體內部                     |
        |   骨組織表面羥基磷灰石（HA）靶向吸附     |
        |   逐漸釋放ALN于骨微環境中               |
        ------------------------------------------

三、理化表征手段與功能性能分析

3.1 粒徑與Zeta電位分析（DLS）

• 粒徑控制在80–150 nm范圍；

• Zeta電位負值較低，利于穩定性和血液兼容性。

3.2 封裝率與載藥量

• UV法或HPLC測定ALN濃度；

• 封裝率通常在25–40%，pH梯度法可達**>60%**。

3.3 形貌表征（TEM/SEM）

• 觀察脂質體球形結構與膜層完整性；

• 多為均一單層或雙層囊泡。

3.4 體外釋放行為

• PBS或模擬體液中進行藥物釋放測試；

• 呈現緩釋釋放曲線，可達48–72小時穩定釋放。

3.5 穩定性與血漿相容性

• 4°C或37°C條件下存儲觀察；

• PEG修飾脂質體在血漿中仍穩定懸浮，降解較慢。

四、ALN脂質體在骨靶向給藥中的應用研究

4.1 骨轉移癌治療

• 機制：ALN可通過抑制破骨細胞FPP合酶，阻斷甲羥戊酸途徑，抑制骨吸收；

• 脂質體優勢：改善藥代動力學，靶向累積于骨轉移灶。

典型研究示例：

Zhang et al., 2020 構建PEG化ALN脂質體用于遞送順鉑，顯著延長小鼠成骨轉移模型生存期（P<0.01）。

4.2 骨質疏松治療

• ALN脂質體可通過靜脈注射定向沉積至骨組織，替代傳統口服劑型，減少胃腸道刺激；

• 在雌激素缺乏（OVX）模型中表現出良好的骨密度保護效果。

4.3 多功能共遞送系統開發

• 共載藥物：ALN + DOX、ALN + BMP-2；

• 多功能載體：磁性脂質體、光敏脂質體（ALN@Liposome@ICG）；

• 聯合治療策略：光熱+骨靶向、化療+骨再生等。

五、優勢、局限與未來展望

5.1 技術優勢

• 顯著提高ALN體內穩定性與生物利用度；

• 明確的骨靶向作用；

• 可實現多藥協同遞送與成骨調控。

5.2 局限性

• ALN高親水性仍然限制包封率；

• 長期PEG修飾存在“抗PEG抗體”風險；

• 組織穿透性有限，難以進入致密骨皮質層。

5.3 未來展望

• 開發pH響應性/酶響應性脂質體以適應骨病特異微環境；

• 構建雙功能表面修飾系統（如ALN + RGD）增強內皮穿透；

• 推動脂質體-水凝膠/納米骨架復合系統用于骨修復與藥物緩釋雙重功能。